Criticare.chat.ru logo журнал Интенсивная терапия - анестезиология, реаниматология, интенсивная терапия, неонатология

переводные статьи и обзоры по анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии, текущие зарубежные гайдлайны

<< вернуться на главную .::. CRITICARE.chat.ru .::. анестезиология и реаниматология

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE
VOL. 156 1997 pp 1105-1108

Системный воспалительный ответ при развитии вентилятор-ассоциированной пневмонии


MARC J. M. BONTEN, ALBERT H. M. FROON, CARLO A. GAILLARD, JAN WILLEM M. GREVE, PETER W. de LEEUW, MARJOLEIN DRENT, ELLEN E. STOBBERINGH, and WIM A. BUURMAN

Departments of Internal Medicine, Surgery, Pulmonology, and Medical Microbiology, University Hospital Maastricht, Maastricht, The Netherlands



  Вентилятор-ассоциированная пневмония (VAP) - наиболее часто отмечаемая нозокомиальная инфекция среди механически вентилируемых пациентов отделений интенсивного ухода (ICU) (1). Клинические проявления VAP широко варьируют: от относительно доброкачественного заболевания до тяжелой болезни, заканчивающейся септическим шоком. Колонизация респираторного тракта потенциально патогенными микроорганизмами – первая ступень в патогенезе этой инфекции (2-4). Однако только у небольшой части контаминированных пациентов в последствии разовьется VAP (2-4). Прогрессирование от колонизации до инфекции дыхательного тракта экстенсивно не было изучено.
  Если бы VAP действительно являлся тяжелой инфекцией легкого, можно было бы ожидать, что она сопровождалась бы широкой активацией воспалительного ответа. Сдругой стороны, неосложненные эпизоды VAP сопровождались бы намного меньшим воспалительным ответом. Воспалительный ответ хозяина на инфекцию связан с повышенными уровнями циркулирующих цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6) и интерлейкин-8 (IL-8). Несколько исследований демонстрировали, что высокие уровни циркулирующих IL-6 и IL-8 связаны с тяжестью болезни у септических пациентов и являются прогностическими маркерами для критически больных пациентов (5-9). Эти цитокины представляют различные уровни воспалительного ответа: IL-6 - гормон острой фазы, стимулирующий синтез белков в печени, в то время как IL-8 имеет хемоаттрактантную активность и способен приводить к активации и дегрануляции нейтрофилов (10, 11). Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы изучить, было ли развитие VAP связано с увеличением уровней циркулирующих IL-6 и IL-8. Для этого мы анализировали уровни этих цитокинов в образцах крови, полученных за 4 дня до диагностирования VAP. Кроме того, мы определили отношения между клинической тяжестью VAP, степенью воспалительного ответа, и смертностью. Поскольку тяжесть основного заболевания имеет важное отношение к воспалительному ответу и исходу у критически больных пациентов (12, 13), мы изучили развитие VAP, используя случайно-контроллируемый дизайн, в котором пациенты оценивались по признакам присутствующего основного заболевания.

МЕТОДЫ

Исследуемая популяция
  Изучение проводилось в ICU Университетской Больницы, Маастрихт, Нидерланды. ICU - 16-коечное отделение с пациентами, относящимися к ведомству хирургии, внутренней медицины, травмы, пульмонологии, неврологии, и нейрохирургии. Период изучения продолжался с 1 января 1992 до 1 января 1994. Все механически вентилируемые пациенты, поступившие в это отделение, регистрировались, и ежедневно у всех пациентов забирались пробы крови. Изучение было рассмотрено и одобрено нашим Институциональным Наблюдательным Советом, который счел, что информированное согласие не требовалось.
  Кроме того, при поступлении собирались демографические данные, а клинические данные фиксировались ежедневно от поступления до смерти или выписки. При поступлении больные оценивались по шкале APACHE II, как описано Knaus и соавторами (14). Следующая информация, которая регистрировалась - это возраст; пол; дата поступления и выписки из ICU; период госпитализации до поступления в ICU; перечень документов в медицинской истории; произведенные хирургические манипуляции; температура тела; количество лейкоцитов в периферической крови; уровни мочевины крови, креатинина, аспартат аминотрансферазы (AСT), аланин аминотрансферазы (AЛT), и общего билирубина; использование и показания к назначению антибиотиков и иммуносупрессивной терапии. Таким образом была создана компьютеризированная система данных содержавшая демографические и клинические данные большой группы механически вентилируемых пациентов.

Дизайн Исследования
  Исследование было осуществлено случайно-контролируемым. Для этого исследования пациенты, у которых развивался, VAP были определены как "случаи" а пациенты без VAP как "контроль". Диагноз VAP устанавливался, при помощи критериев, обозначенных в Таблице 1 или в случаях, когда гистологическое подтверждение пневмонии обнаруживалось при аутопсии. Так как только механическая вентиляция в течение не менее 3 дней является предпосылкой для развития VAP, только пациенты, которые выполняли этот критерий, были включены в анализ. Пациенты с лейкопенией (< 1.0 x 10^9/mm3) были исключены из анализа.
  Все пациенты, у которых развивался эпизод VAP, были включены в компьютер-генерируемый список потенциальных дел. Если у пациента развивался больше чем один эпизод VAP, только первый эпизод использовался в анализе. Кроме того, был создан список всех пациентов, которые нуждались в механической вентиляции по крайней мере в течение 3 дней, но у которых не развивалась VAP.
  Для того, чтобы контролировать продолжительность пребывания в ICU, каждый потенциальный пациент контроля, должен был иметь полную продолжительность пребывания в ICU по крайней мере равную продолжительности пребывания в ICU пациентов, у которых была диагностирована VAP. Этот день сравнения был помечен как D0. В дополнение к продолжительности пребывания, следующие показатели использовались для определения соответствия индивидуальным случаям: диагноз при поступлении, общее состояние почечной и печеночной функции и предшествующие хирургические манипуляции, использование антибиотиков и иммуносупрессивной терапии.
  Диагнозы при поступлении были разделены на четыре группы в соответствии с наличием инфекции и предполагаемого эффекта на выброс цитокинов. Пациенты в группах 1 и 2 были поступили с инфекцией дыхательного тракта (Группа 1) или другого участка (Группа 2). Пациенты в Группе 3 не имели инфекции при поступлении, но имели заболевание, которое было связано с вероятным выбросом цитокинов (например, абдоминальные операции, панкреатит, или травму) (15-17). Последняя группа состояла из пациентов, кто не подходил ни в одну из этих групп (Группа 4).
  Дальнейшее подразделение пациентов проврдилось в соответствии с общей почечной и печеночной функцией в день оценки. Почечная функция помечалась нормальной (креатинин < 100 mmol/L и мочевина < 12 mmol/L; Группа R-1), немного сниженной (креатинин от 100 до 200 mmol/L и мочевина от 12 до 25 mmol/L; Группа R-2), или значительно сниженной (креатинин > 200 mmol/L и мочевина > 25 mmol/L; Группа R-3). Пациенты, нуждающиеся в заместительной почечной терапии, сформировали Группу R-4. Пациенты группы R-1 могли сравниваться с пациентами групп R-1 и R-2, а пациенты групп R-3 и R-4 также могли сравниваться. В соответствии с функцией печени, пациенты были разделены на три группы в зависимости от уровней трансфераз (Группа A, AСT и AЛT < 100 U/L; Группа B, AСT и AЛT от 100 до 200 U/L; Группа C, AСT и AЛT > 200 U/L) и уровней билирубина (Группа A, < 45 mmol/L; Группа B, от 45 до 100 mmol/L; Группа C, > 100 mmol/L). В зависимости от функции печени, пациенты относились к группе H-1, если и трансферазы и уровни билирубина соответствовали группе A; к группе H-2 - трансферазы, и/или уровни билирубина соответствовали группе B, и к группе H-3, если трансферазы и/или уровни билирубина соответствовали группе C. Пациенты Групп H-1 и H-2 и пациентов Групп H-2 и H-3 могли сравниваться между собой.
  Кроме того, пациенты были сгруппированы в зависимости от того, подвергались они абдоминальным и/или торакальным хирургическим вмешательствам, за время пребывания в больницы и прежде D0. Также пациенты были сгруппированы на основании того, получали они антимикробную терапию в течение пребывания в ICU и до D0, или нет. Наконец, пациенты были разделены в зависимости от того, получали они или нет иммуносупрессивную терапию до D0.
  Для каждого пациента случая, контроль был подобран схожим по каждой переменной, отдавая наиболее высокий приоритет продолжительности риска. Порядок важности других переменных соответствия был следующим : диагноз при поступлении, почечная функция, функция печени, предшествующие инфекции, предшествующие операции, и иммуносупрессивная терапии. Если более чем один потенциальный контроль мог быть согласован к пациенту случая, то отбирался контроль с большим соответствием по значению шкалы APACHE II и возрасту. Клинические проявления VAP были определены согласно критериям American College of Chest Physicians и Society of Critical Care Medicine (18). Согласно этим критериям, все пациенты с VAP имели сепсис, те, у которых отмечались дисфункции органов или гипотензия имели тяжелый сепсис, а те у которых отмечалась гипотензия несмотря на инфузионную терапию или с гипоперфузией имели септический шок. Чтобы определить, были ли пациенты случая и контроля действительно сопоставимыми ко времени постановки диагноза VAP, для всех пациентов в D – 2 была рассчитан Упрощенная Оценка Острой Физиологии II (SAPS II) как описано Le Gall и коллегами (19).

Образцы Крови
  В течение 1992 и 1993, образцы крови ежедневно забирались у каждого пациента ICU. Кровь забиралась при помощи эвакуационных трубок для забора крови, содержащих EDTA. Кровь всегда забиралась в первом периоде ежедневного рутинного исследования крови приблизительно в 6:00. Образцы крови немедленно помещались в лед, а плазма отделялась центрифугированием со скоростью 2,200 x мин в течение 5 минут при 4 градусах. C. Образцы плазмы с гемолизом исключались из анализа. Образцы хранились при - 70 градусов. C до использования.

Уровни IL-6 и IL-8
  После процедуры сравнения, уровни IL-6 и IL-8 определялись в образцах сыворотки, полученных от пациентов случая и контроля в четырех временных пунктах: в день диагноза VAP для пациентов случая и соответствующего дня для контроля (D0), а также во 2 и 4 день до этого (D -2 и D -4, соответственно), и во 2 день после сравнения (D +2). Чтобы оценить кинетику IL-6 и IL-8, различие между первым (D -4) и последним (D +2) образцом для каждого пациента были рассчитаны.

Изучение цитокинов
  Использовались рекомбинантные человеческие (rh) реактивы IL-6 (любезно предоставленные доктором Sebald, Вюрцберг, Германия) и rh IL-8 (любезно предоставленные доктором Lindley, Вена, Австрия). Концентрации в плазме IL-6 и IL-8 определялись, используя фермент-связанный иммуносорбентный анализ (ELISAs) проводившийся в нашей лаборатории. Каждый образец был исследован по крайней мере два раза. Упрощенно, пластины 96-well Immuno Maxisorp (Nunc Inc, Роскилле, Дания) были покрыта цитокин-специфичными мышиными моноклональными антителами 5E1 (anti-IL-6) и HM5 (anti-IL-8). Образцы плазмы (разведенные 1:1) и серия со стандартными разведениями с rhIL-6 и rhIL-8, соответственно, наносились на пластины. Значение IL-6 и IL-8 были определены количественно последовательной инкубацией с поликлональными антителами кролика к человеческому ИЛ-6 или биотинилированными поликлональными кроличьими антителами к человеческому ИЛ-8, с последующим добавлением пероксидаза-конъюгированными козлиными антителами к IgG кролика (Jackson, Westgrove, PA) и пероксидаза-меченым стрептавидином (Dakopatts, Glostrup, Дания). Наконец 3`,5,5`-тетраметилбен-зидин (KPL, Gaithersburg, MD) был добавлен в качестве субстрата. Реакция проводилась в течение 15 минут, а затем выполнялась фотоспектрометрия на 450 нм. Наименьшими значениями обнаружения ELISAs были 10 пг/мл для ИЛ-6а и 20 пг/мл для ИЛ-8а. Все образцы плазмы были проанализированы в один прием. Если плазменные уровни превышали предел обнаружения анализа, образцы дополнительно растворялись и анализировались повторно с другими серями и сравнивались для того, чтобы исправить разницу между анализами. Внутри и между сериями все коэффициенты различия анализов были < 10 %.

Смертность
  Уровни смертности были рассчитаны на 10 и 28 дни после D0.

Статистический Анализ
  Для статистического анализа в соответствующих ситуациях использовались тест Mann-Whitney U, Student’s t, тест Kruskal-Wallis или chi-square тест. Значимыми считались значения p < 0.05. Уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 представлены как средние значения с двадцатью пятью и семьдесят пятью процентами (интерквадратный диапазон = IQR). РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследуемая популяция
  Данные были собраны от 233 пациентов, которые подвергались механической вентиляции по крайней мере в течение 3 дней. У пятидесяти восьми из этих пациентов развился эпизод VAP, и 42 из них могли быть успешно согласованы с пациентами контроля. Шестнадцать пациентов, развивших VAP, не были включены в анализ, потому что не были получены образцы крови (n = 2) или отсутствовали клинические данные (n = 1). Оставшиеся 13 пациентов имели по меньшей мере один клинический показатель, по которому не мог быть найден ни один подходящий пациент контроля; например, значительная продолжительность вентиляции перед развитием VAP, почечная заместительная терапия, или тяжелые нарушения функции печени. Уровень смертности среди этих 16 пациентов был 27 %.
  Диагноз VAP основывался на положительных количественных культурах в бронхоскопических образцах у 38 из 42 пациентов, у пяти пациентов - в комбинации с положительными культурами крови или плевральной жидкости. Диагноз был установлен на основании микробиологических культур и гистологического исследования ткани легкого, полученной при аутопсии у трех пациентов и на основании положительных культурах крови у другого пациента. Среди 42 пациентов случая, включенных в анализ случая-контроля, Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus были наиболее часто выделяемыми микроорганизмами, вызывавшими VAP. P. aeruginosa обнаруживался в существенных количествах в культурах из бронхоальвеолярного лаважа (BAL) или защищенных щеток для проб (PSB) у 22 пациентов, в культуре материала, полученного при аутопсии и в культурах из крови или плевральной жидкости у трех других пациентах (Таблица 2). S. aureus был выделен в существенных количествах в лаважной жидкости у шести пациентов, а также из крови и плевральной жидкости у другого пациента. Пятнадцать из 42 эпизодов VAP были полимикробны, то есть, больше чем один микроорганизм культивировался в значимых количествах из бронхоскопических образцов или из материалов аутопсии. Всем пациентам, развившим VAP, была назначена эмпирическая терапия антибиотиками, либо была скорректирована после бронхоскопии. Эмпирическая терапия иногда сужалась, после установления причинного микроорганизма и чувствительности его к антибиотикам in vitro. В одном из случаев (Пациент 29) получал несоответствующую антимикробную терапию. Его дыхательный тракт был колонизирован S. aureus, у него развилась VAP с септическим шоком, эмпирически был назначен флуклоксациллин, и он умер в пределах 24 ч. В культуре из BAL и крови впоследствии выросла P. aeruginosa.

Эффективность Подбора
  Для каждой переменной, включенной в процедуру подбора, процент соответствия был не меньше 90%, и успешное соответствие было достигнуто в 282 (96 %) из 294 переменных, используемых для подбора. Процент соответствия для продолжительности риска составил 93%. Три пациента контроля имели меньшую продолжительность риска по сравнению с соответствующими им пациентами случая, но в каждом случае, различие пребывания в ICU между случаями и контролем было 1 день. Не было существенных различий по средним значениям любой из соответствующих переменных между пациентами случая и контроля (Таблица 3). Когда пациенты случая и контроля были сравнены между собой по возрасту и значению шкалы APACHE II, подбор, примерно соответствовал (Таблица 3). Кроме того, количество пациентов с предшествующими заболеваниями были схожими для случаев и контроля, соответственно: сердечно-сосудистая болезнь (18 и 19 пациентов), сахарный диабет (восемь и семь пациентов), заболевания легких (восемь и пять пациентов), заболевания ЖКТ (четыре и шесть пациентов), и злокачественныеопухоли (четыре и пять пациентов).

Количество Проанализированных Образцов
  Для D -4 были доступны 73 из 84 образцов (87 %); 36 случаев (86 %) и 37 контроля (88 %). Для D -2 и D0 были доступны все образцы (n = 84). Через два дня после дня подбора (D +2), образцы были доступны у 39 пациентов случая (на 93 %) и 34 контроля (на 81 %).

Уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 в зависимости от диагноза при поступлении
  Циркулирующие уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 в D -4 значимо отличались между четырьмя группами, категоризированными согласно диагнозу при поступлении (p < 0.001 для ИЛ-6 и ИЛ-8, Kruskal-Wallis). Уровни ИЛ-6 были самыми низкими (0.19 мг/мл; IQR = от 0.1 до 0.51) в Группе 4 (например, заболевания с неизвестным эффектом на уровень ИЛ-6) и более высокими (1.72 нг/мл; IQR = от 0.31 до 3.53) в тех случаях, когда выброс цитокинов был ожидаемым, но в отсутствие инфекции (Группа 3) или при поступлении с инфекциями, кроме инфекций дыхательного тракта (Группа 2: 0.97 нг/мл; IQR = от 0.74 до 5.3). Уровни ИЛ-8 на D -4, были также самыми низкими для пациентов, отнесенных к Группе 4 (0.06 нг/мл ; IQR = от 0.03 до 0.09).

VAP и ИЛ-6
  ИЛ-6 был обнаружим в 29 (81 %), 32 (76 %), и 28 (67 %) образцах от пациентов случая и в 28 (76 %), 28 (67 %), и 26 (62 %) образцах от пациентов контроля на D -4, D -2, и D0, соответственно (p = NS). В D+2, ИЛ-6 был обнаружим в 30 образцах (77 %) от пациентов случая и 21 образца (62 %) от контроля (p = NS). Развитие VAP не было связано с увеличением уровней циркулирующего ИЛ-6, и при этом не демонстрировалось существенных различий между обеими группами изучения в любой отдельный день изучения (Рисунок 1). Не было найдено никаких существенных различий в средних уровнях ИЛ-6 между пациентами случая у которых VAP был вызван многомикробной флорой (n = 15) и их соответствующим контролем в D0 (0.28 против 0.11 нг/мл) или в D +2 (0.47 против 0.40 нг/мл). Кроме того, не было выявлено существенной корреляции между уровнями ИЛ-6 в D0, или различий между уровнями ИЛ-6 в образцах в D +2 и D = 4 и логарифмической сумме бактерий, культивируемых из образцов полученных бронхоскопическим методом (например, бактериальное бремя инфекции) (Рисунок 2).

VAP и ИЛ-8
  В D-4, ИЛ-8 был обнаружим в 26 (72 %) и в 27(73 %) образцах от пациентов случая и контроля, соответственно (p = NS). Количество образцов с обнаружимыми уровнями ИЛ-8 уменьшилось до 19 (45%) и 14 (33 %) для пациентов случая и до 16 (38 %) и 13 (31 %) для пациентов контроля к D +2 и D0, соответственно (p = NS). Наконец, в D +2, ИЛ-8 обнаруживался в 20 образцах (51 %) от пациентов случая и в 11 образцах (32 %) от пациентов контроля (p = NS).
  Не было обнаружено ни увеличения уровней циркулирующего ИЛ-8 у пациентов, развивших VAP ни статистически значимых различий в уровнях ИЛ-8 между пациентами случая и контроля (Рисунок 3). Кроме того, схожие уровни ИЛ-8 обнаруживались у всех пациентов с полимикробной VAP и соответствующих им пациентов контроля, и не было обнаружено никакой корреляция между уровнями ИЛ-8 и бактериальным (данные, не показаны).

Тяжелый Сепсис, Септический Шок, и Уровни ИЛ-6 и ИЛ-8
  Два пациента, у которых развилась VAP, удовлетворяли критериям тяжелого сепсиса, а у восьми развился септический шок. P. aeruginosa обнаруживался в семи из 10 случаев VAP, сопровождающихся тяжелым сепсисом или септическим шоком и в 18 из оставшихся 32 случаев (p = NS). Уровни циркулирующего ИЛ-6 в D0 были 0.32 нг/мл (IQR = от 0.01 до 1.43) для пациентов случая с VAP, вызванной P. aeruginosa и 0.10 нг/мл (IQR = от 0.01 до 0.45) для соответствующего им контроля (p = NS), а уровни ИЛ-8 были 0.02 нг/мл для обеих групп пациентов. У четверых из 10 пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком обнаруживалась бактериемия по сравнению с двумя из 32 пациентов с VAP, но без тяжелого сепсиса или септического шока (p = 0.01).
  У пациентов, развивших VAP и клинические признаки тяжелого сепсиса или септического шока (n = 10) уровни ИЛ-6 в D0 имели тенденцию быть выше (медиана: 1.27 нг/мл) чем те, которые были получены от соответствующего им контроля (n = 10; медиана: 0.15 нг/мл; p = 0.06) (Рисунок 4). Интересно, что в D +2, медиана уровней ИЛ-6 составляла 3.0 нг/мл для пациентов случая и 0.21 нг/мл для пациентов контроля (p = 0.02). Кроме того, два пациента с VAP с наиболее высокими уровнями ИЛ-6 в D0, умерли до D+2.
  Для пациентов случая, у которых развился тяжелый сепсис или септический шок, среднее различие между уровнями ИЛ-6 в образцах в D +2 и D -4 составляло 1.3 нг/мл по сравнению с 20.31 нг/мл для контроля (p = 0.03). Никаких существенных различий в уровнях ИЛ-6 не было найдено между пациентами случая, у которых не развивался тяжелый сепсис или септический шок и соответствующем им контроле.
  Сопоставимые наблюдения были сделаны для ИЛ-8. Уровни в D +2 были 0.23 нг/мл для случаев с тяжелым сепсисом или септическим шоком и 0.02 нг/мл для соответствующего им контроля (p = 0.07) (Рисунок 5). Различия в медиане уровней ИЛ-8 между первым (D -4) и последним (D + 2) образцами составляли 0.11 нг/мл для случаев и 20.07 ng/ml для контроля (p = 0.09).

VAP, ИЛ-6, ИЛ-8, и Смертность
  Через десять дней после D0, умерли девять пациентов случая (21 %) и 11 пациентов контроля (26 %) умерли (p = NS). К 28 дню после подбора умерли 14 пациентов случая (33 %) и 13 контроля (31 %) (p = NS). Среди пациентов, у которых развиласьVAP с тяжелым сепсисом или септическим шоком (n = 10), смертность к 28 дню составила 60 %, по сравнению с 20 % в соответствующем им контроле (n = 10) (p = 0.06). Показатель SAPS II в D -2 для обеих групп пациентов составлял 42 (диапазон от 26 до 57) и 38 (диапазон: от 14 до 53), соответственно (p = NS). Смертность составила 25% для пациентов, у которых развился VAP без тяжелого сепсиса или септического шока (n = 32) и 34 % в соответствующем им контроле (n = 32) (p = NS) (Рисунок 6). Показатель SAPS II у этих пациентов в D -2 были 36 (диапазон: от 17 до 64) и 38 (диапазон: от 14 до 86), соответственно (p = NS). Уровень смертности среди пациентов случая с VAP, вызванной P. aeruginosa составил 27 % к 10 дню и 38 % к 28 дню после подбора и 31 % и 38 % соответственно, для соответствующего им контроля (p = NS).
  Для тех пациентов, кто умерли в пределах 10 дней после подбора, медиана последних измеренных уровней ИЛ-6 была 0.45 нг/мл по сравнению с 0.18 нг/мл для выживших пациентов (p = 0.009). Для ИЛ-8, последние уровни составили 0.09 нг/мл и 0.02 нг/мл, соответственно (p = 0.0007). К 28 дню, умерли четверо (27 %) из этих 15 пациентов с полимикробной VAP по сравнению с 10 (37 %) из 27 пациентов с монобактериальной VAP (p = NS). Кроме того, никаких существенных различий в смертности не было обнаружено между пациентами с полимикробной VAP и соответствующим им контроле.

ОБСУЖДЕНИЕ

  Результаты этого исследования показывают, что клиническая картина VAP, которая диагностирована при помощи лучших из имеющихся у нас средств, является разнородной. С одной стороны, она может представлять собой разрушительную инфекцию, сопровождающуюся тяжелым сепсисом или септическим шоком, с увеличенным системным воспалительным ответом, увеличенными уровнями циркулирующих ИЛ-6 и ИЛ-8, и высоким уровнем смертности. С другой стороны, пациенты, у котрых было диагностировано наличие VAP, могут иметь довольно нетяжелое заболевание, без значительного повышения воспалительного ответа или смертности. Является это различие следствием ограниченности методов, которые используются в настоящее время для диагностики VAP, еще предстоит установить.
  Это – исследование было первым, в котором пациенты, у которых развилась VAP, изучались проспективно и до момента постановки диагноза, используя уровни циркулирующих ИЛ-6 и ИЛ-8 как маркер воспалительной активности до и после установления диагноза. Диапазоны уровней ИЛ-6 и ИЛ-8, как определено в настоящем исследовании, подходят для этой цели, как сообщалось другими авторами у пациентов с сепсисом (9), сепсис-синдромом (5), септическим шоком (20), пневмонией и респираторным дистресс-синдромом (8). Повышенные уровни циркулирующих ИЛ-6 и ИЛ-8 были связаны с повышенным уровнем смертности, таким образом, подтверждая наблюдения, которые были сообщены предварительно другими (5, 7, 9, 20). Кроме того, пациенты с эпизодом VAP, сопровождающейся тяжелым сепсисом или септическим шоком постоянно имели более высокие уровни циркулирующих ИЛ-6 и ИЛ-8 по сравнению с соответствующими пациентами контроля. Это наблюдение сходится с результатами Meduri и соавт, которые также обнаружили, что постоянное увеличение уровней цитокинов после диагноза респираторного дистресс-синдрома взрослых предсказывало неблагоприятный исход (6).
  Развитие неосложненной VAP не было связано с повышением уровней циркулирующих ИЛ-6 или ИЛ-8. Это наблюдение подчеркивает некоторые аспекты патогенеза VAP и ограниченность диагностических методов доступных в настоящее время. Количественные культуры образцов, полученных при бронхоскопии, как считается, представляют возможным положительно или отрицательно ответить на вопрос, имеет ли пациент VAP, но микробиологические результаты этих диагностических процедур не могут быть ассоциированы с тяжестью клинического состояния. Поэтому, в отношении лечения критически больных пациентов, у которых подозревается наличие VAP, возникают два важных вопроса: являются ли диагностические процедуры точными, и если это так, существует ли связь между этими результатами и тяжестью пневмонии?
  На основании отсутствия повышенного воспалительного ответа у большой части пациентов с VAP, можно подвергнуть сомнению то, перенесли ли все пациенты действительно эпизод инфекции, даже при условии, что количество бактерий, выделенных из материала, полученного при помощи BAL и/или PSB достигает общепринятых показателей для VAP (21). Эти показатели отражают то, что наличие > 10^4 cfu/г на участке инфекции – это такая бактериальная нагрузка, которая связана с наличием гистологических признаков пневмонии (21). Недавно была показана возможность ложно-положительной культуры в материале, полученном при помощи бронхоскопии у пациентов, у которых не подозревалось наличие VAP. (22, 23). Среди 27 пациентов, из которых 23 получали, антибиотики, Torres и соавторы (22) выявили, что специфичность для BAL (уровень: 104 cfu/ml) составляла 65 %, а для PSB (уровень: 103 cfu/ml) - 59 %. Шесть пациентов умерли через 4 ± 2 дня после того, как было проведено исследование, и гистопатологическая экспертиза легких не показала никаких признаков пневмонии. Rodriguez de Castro и соавторы (23) изучали 32 вентилируемых пациента, которые не получали антибиотики (в течение > 5 дней). Они получали более высокий уровень специфичности: 82 % для BAL (уровень: 105 cfu/мл) и 82 % для PSB (уровень: 103 cfu/мл). Кроме того, у четверых из этих шести пациентов с ложно-положительной культурой в дальнейшем развилась пневмония.
  Неизвестно, чему в большей степени соответствуют циркулирующие уровни цитокинов, тяжести инфекции или бактериальной нагрузке при инфекции в легком. В данных относительно связи между этими явлениями во многом противоречивы. Некоторые данные свидетельствуют о незначительной корреляции между тяжестью локализованной или отграниченной инфекции и системного воспалительного ответа. В исследованиях на животных, пиелонефрит и перитонит, вызванный Escherichia coli были связаны с местной выработкой цитокинов, без повышения уровней цитокинов в сыворотке (24, 25). Согласующиеся с этими результатами, были получены данные, что высокие уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 обнаруживаются в образцах BAL, полученной на участке инфекции при односторонней, внебольничной пневмонии, при этом, уровни этих цитокинов в сыворотке и в противоположном, непораженном легком оставались низкими (26, 27). Однако, высокие уровни в крови ИЛ-8а демонстрировались у пациентов с внебольничной пневмонией, вызванной Streptococcus pneumoniae (28), инфекция, которая обычно бывает отграниченной (26). Поскольку несколько исследований продемонстрировали, что VAP не ограничивается отдельным сегментом или долей (29-31), представляется маловероятным, что VAP должна быть расценена как отграниченная инфекция.
  Для более лучшего представления о патогенезе VAP, настоящее исследование было первым, в котором могли быть сравнены системный воспалительный ответ и бактериальная нагрузка в легких, хотя и полученная не при аутопсии, а путем бронхоскопии. Мы не обнаружили заметной связи между этими явлениями, что может свидетельствовать о том, что местная инфекция в легком не коррелирует с системным воспалительным ответом и что культуры из BAL и PSB не коррелируют с тяжестью инфекции. Однако, очевидно, что необходимо большее количество исследований для того, чтобы определить соответствует ли интенсивность местной инфекции воспалительному ответу и клинической тяжести VAP.
  В соответствии с патогенезом VAP, результаты настоящего исследования свидетельствуют о возникновении нескольких накладывающихся клинических стадий от колонизации дыхательного тракта до пневмонии, сопровождающейся септическим шоком и заканчивающейся смертью. В предыдущих исследованиях, мы обнаружили, что приблизительно у 60 % длительно механически вентилируемых пациентов дыхательный тракт колонизирован потенциально патогенными микроорганизмами(32). Приблизительно у 40 % среди этих пациентов в последствии развивается VAP, и предшествующая колонизация верхних отделов дыхательного тракта была наиболее важным фактором риска для этой инфекции (4). Конечно, возникает вопрос, у каких из пациентов с колонизацией респираторного тракта, разовьется VAP и у кто из них разовьет септический шок или умрет. Хотя бактериемия была тесно связана с тяжестью клинических проявлений VAP, она не имеет, конечно, никакой прогностической ценности для пациентов с колонизированным респираторным трактом. Сниженная защита хозяина может облегчить развитие процесса от колонизации до острой инфекции. Однако, необходимо большее количество исследований, чтобы внести ясность в эту проблему.
  При отсутствии выраженного воспалительного ответа смертность, которая имела место среди многих пациентов, у которых развилась VAP, была сопоставимой таковой соответствующих пациентов контроля, что свидетельствует о том, что основное заболевание в большей степени, чем развитие VAP является основной определяющей исхода. На наши результаты в отношении смертности, возможно, оказало влиянием исключение 16 пациентов с VAP из анализа случай-контроль. Тринадцать из них были исключены, потому что не было найдено никакого подходящего контроля. Хотя смертность среди этих 16 пациентов составила 27 %, примерно, как и в исследуемой популяции, можно считать, что их исключение уменьшает правомерность окончательных результатов. С другой стороны, после этого исключения, успешное соответствие для каждой переменной составило, по меньшей мере 90 %.
  Тот факт, что смертность в зависимости от наличия VAP в полной популяции пациентов не была увеличена, подтверждают некоторые, (4, 12, 13) но не все наблюдения, сообщенные в литературе (33-35). Fagon и соавторы описали для пациентов, у которых развилась VAP, связанную с ней смертность 27% и риск для смерти 2.0, и повышение риска даже до 2.5, если VAP был вызван P. Aeruginosa или разновидностями Acinetobacter (33). Несмотря на схожую популяцию исследования и сопоставимые методы, используемые для диагностики VAP, очевидны несколько различий между тем изучением и настоящим. Полная смертность среди пациентов с VAP к 28 дню после подбора в настоящем исследовании составила 33 %, по сравнению с 54 % в исследовании Fagon, при этом уровни смертности среди пациентов контроля составили 31 % в настоящем исследовании и 27 % в исследовании Fagon. Rello и коллеги выявили, что у вентилируемых пациентов, у которых развилась VAP, вызванная P. Aeroginosa, связанная с этим смертность составила 13.5 % (36). В этом исследовании, 42.3 % пациентов с VAP и 28.8 % подобранных пациентов контроля умерли (36). При сопоставимых уровнях смертности для пациентов контроля различия между настоящим исследованием и исследованиями Fagon и Rello очевидно вызваны различными уровнями смертности пациентов с VAP. Это можно объяснить, частично, в соответствии с различием критериев, используемых в процедуре подбора. Интересно то, что мы выявили смертность 60 % в подгруппе пациентов, у которых VAP осложнился тяжелым сепсисом или септическим шоком, что было выше, чем смертность среди соответствующих им пациентов контроля. Эти данные свидетельствуют о том, что смертность вызванная VAP и различия в смертности в зависимости от профилактических для VAP мер в учереждении может зависеть от выбора пациентов.
  В заключение следует отметить, что результаты этого исследования демонстрируют, что у большинства пациентов развитие VAP не было связано с повышением уровней циркулирующего ИЛ-6, ИЛ-8, или повышенной смертностью. Однако то, какой степени системный воспалительный ответ связан с бактериальной нагрузкой при VAP, или с гистопатологическими признаками тяжести инфекции остается не установленным. Среди пациентов, у которых VAP не была связана с клиническими признаками тяжелого сепсиса или септического шока, на смертность, по всей видимости, прежде всего влияние оказывала тяжесть основного заболевания. Напротив, VAP с коническими проявлениями тяжелого сепсиса и септического шока сопровождалась повышением уровней ИЛ-6 и ИЛ-8 и более высоким уровнем смертности. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определенно характеризовать эту подгруппу пациентов.

Перевод и web-дизайн - Зубарев Александр

ключевые слова : пневмония, системное воспаление, анестезиология и реаниматология, анестезия, реанимация, врачи анестезиологи-реаниматологи, аспирационная пневмония, цитокины, реанимационно-анестезиологическая служба, врачи анестезиологи-реаниматологи, хирургия поджелудочной железы, хирургическое альвеолярный эпителий, отделения анестезиологии-реанимации, сепсис, мониторинг в анестезиологии и реаниматологии, синдромы в анестезиологии и реаниматологии, системное воспаление, медиаторы воспаления, фактор некроза опухолей, анестезиология, мониторинг в анестезиологии, методы диагностики тяжелой инфекции, ссылки на сайты по анестезиологии-реаниматологии, бесплатные журналы по анестезиологии, реаниматологии, лечению боли и седации

ICJ.ru :


CRITICARE.chat.ru - анестезиология и реаниматология, 2006 г.
Rambler's Top100     ТОП10