Воспалительный ответ при граммотрицательной пневмонии и связь его с клиническим течением болезни
Charles W. Frevert, D.V.M., Ph.D.
Research Assistant Professor, Department of Medicine University of Washington, Pulmonary Research Laboratory Seattle VA Medical Center
Патогенез граммотрицательной пневмонии
Несмотря на использование профилактических мер, антибиотиков широкого спектра, и комплексного ухода, граммотрицательные пневмонии остаются важной причиной заболеваемости и смертности. У людей, граммотрицательные бактерии стали ведущими возбудителями внутрибольничной пневмонии, составляя 40-60 % возбудитиелей, связанных с нозокомиальной пневмонией [1, 3]. Напротив, граммотрицательные пневмонии составляют лишь небольшой процент (4-20 %) внебольничной пневмонии, диагностированной у людей [1, 2, 4, 5]. В ветеринарной практике, граммотрицательные бактерии - основная причина пневмонии у госпитализированных животных в их естественной обстановке.Три механизма предрасполагают легкие к граммотрицательной пневмонии, позволяя проникать бактериям в дыхательный тракт [1, 2]. Этими механизмами являются - 1) аспирация колонизирующими ротоглотку граммотрицательными бактериями, 2) бактериемическое распространение граммотрицательных организмов к дыхательному трактату, и 3) аэрозольное распространение граммотрицательных бактерий путем аэрозолизации или небулизации контаминированных жидкостей. После того как граммотрицательные организмы проникли в дыхательный тракт, развитие пневмонии определено защитным статусом хозяина, количеством проникнувших организмов и вирулентностью бактерий. В большинстве случаев, защитные силы хозяина способны очистить легкие от бактерий с минимальными клиническими симптомами. Однако, если защитные силы хозяина нарушены, или граммотрицательные бактерии преодолевают защиту из-за чрезмерного количества или повышенной вирулентности, могут возникнуть существенные клинические проблемы. Клинические проявления граммотрицательной пневмонии
Когда граммотрицательная пневмония в не достаточной степени контроллируется защитными механизмами легких хозяина, у пациента развивается системный воспалительный ответ. У кроликов с граммотрицательной пневмонией интенсивность системного воспалительного и физиологического ответа, коррелировала с количеством инокулированных бактерий, и тем, было ли остановлено распространение бактерий или они продолжают распространяться в легких [6]. В этом исследовании, кролики, у которых распространение граммотрицательной инфекции было прервано развивали клиническую картину (например, лихорадку и лейкоцитоз) подобный синдрому системному воспалительного ответа (SIRS) у людей. Эти кролики удвлетворяли клиническим критериям сепсиса, который включает наличие SIRS и тканевой инфекции [7]. Если бактерии были инокулированы в намного больших количествах или если бактерии начали распространяться в легких, исследователи обнаружили, что кролики развивали клиническую картину соответствующую тяжелому сепсису, или септическому шоку [6].
Клинические исследования показывают, что место первичной инфекции (например, легкое) является важным детерминантом того, разовьется ли тяжелый сепсис или септический шок. Показано, что у пациентов с пневмонией и инфекциями желудочно-кишечного тракта гораздо более вероятно, развитие тяжелого сепсиса по сравнению с инфекциями других областей (например, мочевого тракта или кожи) или с первичной бактериемией. Значение тканевой инфекции было в дальнейшем подтверждено в эксперименте на кроликах, где септический шок, развивался после инстилляции в воздухоносные пути, и не развивался после внутривенной инфузии Pseudomonas aeruginosa [8]. Легочная защита хозяина Успех или несостоятельность легочной защиты хозяина - критический детерминант для появления клиники заболевания легкого и его системных проявлений (например, сепсиса и септического шока). Антимикробная защита легких - это сложная система, которая включает физические механизмы защиты (например, фильтрование воздуха в верхних отделах, и кашель) и клеточные механизмы защиты (например, альвеолярные макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты). Терминальные отделы воздухоносных путей и альвеолы в значительной степени лишены физических механизмов защиты и поэтому в них основное значение имеют клеточные механизмы, которые распознают, фагоцитируют и уничтожают бактерии, которые проникают туда. Среди клеточных механизмов защиты, две фагоцитирующие клетки, альвеолярные макрофаги (АМ), и нейтрофилы (ПМЯ) играют первичную роль в раннем устранении бактерий. Известно, что АМ играют основную роль в легочной защите хозяина и удалении граммотрицательных бактерий из легких.
Рисунок 1 : Легочные механизмы защиты в альвеолярном пространстве.
Основные механизмы удаления граммотрицательных бактерий из легких включают :
1) распознавание бактерий,
2) про-дукцию про- и противовоспалительных цитокинов,
3)продукция хемокинов и
4) Трансмиграция ПМЯ
После распознавания бактериальных патогенов, АМ должны элиминировать микроорганизмы из альвеол. АМ способны к самостоятельному уничтожению и фагоцитозу небольших доз Staphylococcus aureus, однако если в легкое попадают граммотрицательные бактерии, АМ становится эффекторной клеткой, инициирующим миграцию и активацию ПМЯ (Рисунок 1) [9-11]. Было показано, что обеднение альвеолярными макрофагами пространства легких перед инстилляцией граммотрицательных бактерий, нарушало активацию легочных ПМЯ, уменьшало элиминацию бактерий и увеличивало смертность [12, 13]. Миграция нейтрофилов в легкое происходит под влиянием эндогенных (хемокины, и C5a) и экзогенных (fMLP) хемотаксических факторов. Из эндогенных хемотаксических факторов, показано, что хемокины являются важными хемотакчисескими факторами для активации ПМЯ при граммотрицательной пневмонии [14, 15]. Было установлено, что нейтропения ведет к уменьшению элиминации бактерий из легких и увеличению смертности среди животных [16] и в клинических исследованиях при граммотрицательной пневмонии [17].
Распознавание бактерий : В иммунной системе имеется набор генетически-кодируемых рецепторов, которые распознают общие участки микробных патогенов. Эти рецепторы, обычно называемые рецепторами распознавания структуры, включают рецептор к маннозе, скавенджер-рецепторы, и CD14 [18-20]. CD14 - важный распознающий и сигнальный рецептор для липополисахарида (LPS) и граммотрицательных бактерий. Распознавание и сигнализирование через CD14-зависимые пути включает 3 протеина, LPS-связывающий белок (LBP), CD14, и промежуток-подобный рецептор (TLR) [21, 22]. LPS-связывающий белок - это плазменный с липид-транспортирующий протеин, который действует на молекулах LPS или бактериальных мембранах и презентирует мономеры LPS к связывающим участкам на CD14 [23]. CD14, гликозилфосфатидилинозитол (GPI) - связывающий белок, обнаруживается на поверхности миелоидных клеток и связывается с LPS, что приводит к клеточной активации, и продукции провоспалительных цитокинов (например, TNF-a, IL-6) и хемокинов (например., IL-8) и активация индуцибельной синтетазы окиси азота (iNOS) [24, 25]. В то время как связывание LPS зависит от CD14, другой рецептор необходим для внутриклеточного, сигнализирования [26]. Промежуток-подобный рецептор 4 - вероятный кандидат на CD14-зависимую трансдукцию сигнала, потому что TLR-4 инициирует активацию NF-?B, а LPS-резистентные мыши имели критическую мутацию во внутриклеточной части TLR-4 [27-29]. Поскольку взаимодействие CD14-LPS приводит к клеточному сигналу и продукции провоспалительных цитокинов, этот путь распознавания считается ключевым компонентом легочной защиты хозяина от граммотрицательных бактерий.
Рисунок 2 : Миграция нейтрофилов под влиянием СХС in vitro
Хемокины: Термин хемокины использовался, чтобы описать группу структурно подобных хемотаксических цитокинов, которые привлекают и активизируют лейкоциты [30]. Хемокины разделены на 4 семейства, которые определены структурно (то есть, семейства CXC-, CC-, CX3C-и C-хемокинов). CXC-хемокины – пептиды, которые имеют 1 аминокислоту, разделяющую первые два цистеина, в то время как первый два цистеина семейства CC-хемокинов являются смежными. В целом, CXC-хемокины - это хемоаттрактанты для ПМЯ, в то время как CC-хемокины - для моноцитов, эозинофилов и лимфоцитов. Interleukin-8 - прототип семейства цитокинов известен как CXC-хемокин. Это семейство хемотаксических цитокинов является - мощным и эффективным ПМЯ аттрактантом и как полагают, является прежде всего ответственным за легочную активацию ПМЯ в ответ на граммотрицательные бактерии [14, 31-33] (Рисунок 2). После распознавания граммотрицательных бактерий - (Ступень 1, рис. 1), IL-8 продуцируется непосредственно АМ (Ступень 2, Рис. 1) или активацией других клеток в легких через цитокиновые сети (Ступень 3, рис. 1) [34].
Терапевтические Стратегии
Несмотря на существенный прогресс в понимании патогенеза граммотрицательной пневмонии, антибиотикотерапия и интенсивный поддерживающий уход остаются основными вехами в лечении легочных инфекций. Однако, из-за трудностей в идентификации микроорганизмов и увеличении антибиоторезистентных бактерий, существует повышенный интерес в развитии новых терапевтических стратегий для лечения граммотрицательной пневмонии и ее клинических последствий. В настоящее время, терапевтические стратегии для лечения пациентов с граммотрицательной пневмонией развиваются, используя два различных подхода. Первая стратегия сосредоточена на улучшении легочной защиты хозяина, для улучшения элиминации бактерий из легких. Терапевтические вмешательства с гранулоцит-колониестимулирующим фактором (G-CSF) и интерфероном-g (IFN-g) - примеры такой стратегии. Вторая стратегия сосредоточена на черезмерном системном воспалительном ответе, который часто имеет место у пациентов с граммотрицательной пневмонией и и заключает попытки блокировать или минимизировать этот ответ. Некоторые из этих терапевтических стратегий сосредоточились на блокировании TNF-а и CD14-LPS взаимодействие.Ссылки
1. Eisenstadt, J. and L.R. Crane, Gram-negative bacillary pneumonias, in Respiratory Infections: Diagnosis and Management, J.E. Pennington, Editor. 1994, Raven Press: New York. p. 369-406.2. Ho, H. and A. Verghese, Community-acquired gram-negative pneumonia, in Respiratory Infections: A scientific Basis for Management, M.S. Niederman, G.A. Sarosi, and J. Glassroth, Editors. 1994, W.B. Saunders Company: Philadelphia. p. 359-364.
3. Hospital-acquired pneumonia in adults: diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy, and preventive strategies. Am J Respir Crit Care Med, 1996. 153(5): p. 1711-25.
4. Ruiz, M., S. Ewig, M.A. Marcos, et al., Etiology of community-acquired pneumonia: impact of age, comorbidity, and severity. Am J Respir Crit Care Med, 1999. 160(2): p. 397-405.
5. Ruiz, M., S. Ewig, A. Torres, et al., Severe community-acquired pneumonia. Risk factors and follow-up epidemiology [In Process Citation]. Am J Respir Crit Care Med, 1999. 160(3): p. 923-9.
6. Fox-Dewhurst, R., M.K. Alberts, O. Kajikawa, et al., Pulmonary and systemic inflammatory responses in rabbits with gram-negative pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997. 155(6): p. 2030-2040.
7. Bone, R.C., R.A. Balk, F.B. Cerra, et al., Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest, 1992. 101: p. 1644-55.
8. Kurahashi, K., O. Kajikawa, T. Sawa, et al., Pathogenesis of septic shock in Pseudomonas aeruginosa pneumonia. J Clin Invest, 1999. 104(6): p. 743-750.
9. Green, G.M., The role of the alveolar macrophage in the clearance of bacteria from the lung. J. Exp. Med., 1964. 119: p. 167-175.
10. Toews, G., G. Gross, and A. Pierce, The relationship of inoculum size to lung bacterial clearance and phagocytic cell response in mice. Am. Rev. Respir. Dis., 1979. 120: p. 559-566.
11. Toews, G. and E. Hansen, Pulmonary host defenses and oropharyngeal pathogens. 1990. 88(suppl 5A): p. 20S-24S.
12. Hashimoto, S., J.-F. Pittet, K. Hong, et al., Depletion of alveolar macrophages decreases neutrophil chemotaxis to Pseudomonas airspace infections. Am. J. Physiol., 1996. 270: p. L819-L828.
13. Broug-Holub, E., G.B. Toews, J.F. van Iwaarden, et al., Alveolar macrophages are required for protective pulmonary defenses in murine Klebsiella pneumonia Infect Immun, 1997. 65(4): p. 1139-46.
14. Frevert, C.W., S. Huang, et al., Functional characterization of the rat chemokine KC and its importance in neutrophil recruitment in a rat model of pulmonary inflammation. J Immunol, 1995. 154: p. 335-44.
15. Caswell, J.L., D.M. Middleton, S.D. Sorden, and J.R. Gordon, Expression of the neutrophil chemoattractant interleukin-8 in the lesions of bovine pneumonic pasteurellosis. Veterinary Pathology, 1998. 35(2): p. 124-31.
16. Rehm, S.R., G.N. Gross, and A.K. Pierce, Early bacterial clearance from murine lungs. Species-dependent phagocyte response. J Clin Invest, 1980. 66(2): p. 194-9.
17. Pennington, J., Gram-negative bacterial pneumonia in the immunocompromised host. Seminars in Respiratory Infections, 1986. 1(3): p. 145-150.
18. Pugin, J., I.D. Heumann, A. Tomasz, et al., CD14 is a pattern recognition receptor. Immunity, 1994. 1(6): p. 509-16.
19. Medzhitov, R. and C.A. Janeway, Jr., Innate immune recognition and control of adaptive immune responses [In Process Citation]. Semin Immunol, 1998. 10(5): p. 351-3.
20. Medzhitov, R. and C.A. Janeway, Jr., An ancient system of host defense. Curr Opin Immunol, 1998. 10(1): p. 12-5.
21. Ulevitch, R.J., Endotoxin opens the Tollgates to innate immunity. Nat Med, 1999. 5(2): p. 144-5.
22. Wright, S.D., Toll, a new piece in the puzzle of innate immunity. J Exp Med, 1999. 189(4): p. 605-9.
23. Ulevitch, R.J. and P.S. Tobias, Recognition of gram-negative bacteria and endotoxin by the innate immune system. Curr Opin Immunol, 1999. 11(1): p. 19-22.
24. Ulevitch, R.J. and P.S. Tobias, Receptor-dependent mechanisms of cell stimulation by bacterial endotoxin. Annu Rev Immunol, 1995. 13: p. 437-57.
25. Schroeder, R.A., A. delaTorre, and P.C. Kuo, CD14-dependent mechanism for endotoxin-mediated nitric oxide synthesis in murine macrophages. American Journal Of Physiology Cell Physiology, 1997. 42(3): p. C1030-C1039.
26. Lee, J.D., V. Kravchenko, T.N. Kirkland, et al., Glycosyl-phosphatidylinositol-anchored or integral membrane forms of CD14 mediate identical cellular responses to endotoxin. Proc Natl Acad Sci U S A, 1993. 90(21): p. 9930-4.
27. Poltorak, A., X. He, I. Smirnova, et al., Defective LPS Signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr Mice: Mutations in Tlr4 Gene. Science, 1998. 282(5396): p. 2085-2088.
28. Qureshi, S.T., L. Lariviere, G. Leveque, et al., Endotoxin-tolerant mice have mutations in Toll-like receptor 4 (Tlr4). J Exp Med, 1999. 189(4): p. 615-25.
29. Chow, J.C., D.W. Young, D.T. Golenbock, et al., Toll-like receptor-4 mediates lipopolysaccharide-induced signal transduction. J Biol Chem, 1999. 274(16): p. 10689-92.
30. Baggiolini, M., B. Dewald, and B. Moser, Interleukin-8 and related chemotactic cytokines--CXC and CC chemokines. [Review]. Advances in Immunology, 1994. 55(97): p. 97-179.
31. Villard, J., F. Dayer-Pastore, J. Hamacher, et al., GRO alpha and interleukin-8 in Pneumocysis carinii or bacterial pneumonia and adult respiratory distress syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995. 152: p. 1549-1554.
32. Standiford, T.J., S.L. Kunkel, and R.M. Strieter, Role of chemokines in antibacterial host defense. Methods Enzymol, 1997. 288: p. 220-41.
33. Tsai, W.C., R.M. Strieter, J.M. Wilkowski, et al., Lung-specific transgenic expression of KC enhances resistance to Klebsiella pneumoniae in mice. J Immunol, 1998. 161(5): p. 2435-40.
34. Rolfe, M.W., S.L. Kunkel, T.J. Standiford, et al., Pulmonary fibroblast expression of interleukin-8: a model for alveolar macrophage-derived cytokine networking. Am. J. Respir. Cell Molecular Biology, 1991. 5(5): p. 493-501.
ICJ.ru :
- Раздел системное воспаление журнала "Интенсивная терапия"
- Воспалительно-коагуляционный ответ как часть синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) - В.А. Суханов
- Форум по системному воспалению
- Состояние свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной защиты организма при сепсисе с позиций тяжести системной воспалительной реакции - С.Ю. Мухачева, В.А. Руднов, С.Л. Галян, Г.Д. Кадочникова
- Ссылки на другие сайты по анестезиологии и реаниматологии
